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《自由基生物学与医学》补充NMN可减轻NRF2缺陷小鼠因电离辐射造成的肠道细胞DNA损伤

  2022年11月,北京协和医学院的研究人员发表一项动物研究,发现补充NMN(烟酰胺单核苷酸)可减轻NRF2缺陷小鼠因电离辐射造成的肠道细胞DNA损伤,减少细胞氧化应激反应,提高肠道细胞的存活率,从而减轻肠道损伤。此项研究发表于《自由基生物学与医学》(Free Radical Biology and Medicine)。

  NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)作为细胞能量代谢和DNA修复的关键辅酶,在衰老与长寿中发挥重要调节作用,而NMN作为NAD+的直接前体,补充NMN可提高NAD+的水平。SIRT1是NAD+的依赖酶,已有研究证明SIRT1可通过调节NRF2水平以调节抗氧化基因的表达,也有研究发现补充NMN可提升PARP1(多聚ADP核糖聚合酶1)水平从而加速DNA损伤修复。但NMN对电离辐射造成的肠道损伤潜在保护作用及其机制仍不清楚。

  研究人员首先进行了细胞实验。检测了NRF2缺失细胞中的过氧化水平是否与SIRT蛋白有关。结果发现,NRF2缺失的细胞中SIRT6和SIRT7的水平显著降低,而SIRT6和SIRT7的水平提升可将NRF2缺失的细胞中ROS(活性氧)减少约30%。还发现NRF2缺失的细胞经过电离辐射后,存活率显著降低,γH2AX(DNA损伤的生物标志物)病灶数目增加,而SIRT6和SIRT7水平提升可显著提高NRF2缺失的细胞存活率,减少γH2AX病灶数目。这表明SIRT6和SIRT7可使电离辐射后的NRF2缺失细胞加速增殖,减轻辐射后的DNA损伤,在NRF2缺失细胞中起到重要作用。

SIRT6和SIRT7的过表达可将NRF2缺失细胞中ROS减少约30%
SIRT6和SIRT7的过表达可将NRF2缺失细胞中ROS减少约30%

  随后,研究人员检测了补充NMN后是否可以提升SIRT6和SIRT7的蛋白水平。结果发现,补充NMN显著增加了NRF2缺失细胞中SIRT6和SIRT7水平。还发现,补充NMN可显著减少NRF2缺失细胞中50%的ROS水平。这表明NMN的加入,可以通过调节SIRT蛋白水平以降低活性氧水平,从而使NRF2缺失的细胞活性提升。

补充NMN可显著减少NRF2缺失细胞中50%的ROS水平
补充NMN可显著减少NRF2缺失细胞中50%的ROS水平

  为进一步确定NRF2缺失细胞经过电离辐射后NMN能否发挥保护作用,研究人员选择不同剂量的照射线照射NRF2缺失细胞,发现4Gy照射时NRF2缺失细胞死亡率最高,而补充NMN后,NRF2缺失细胞的存活率显著提升20%,γH2AX病灶数量明显减少。这说明,补充NMN可通过刺激细胞增殖和改善DNA损伤以保护NFR2缺失细胞免受电离辐射影响。

补充NMN显著提升NRF2缺失细胞存活率20%
补充NMN显著提升NRF2缺失细胞存活率20%

  研究人员又进行了动物实验,以测试NAD+前体NMN是否可以保护小鼠肠道免受电离辐射损伤。在本项研究中,研究人员选取8周大的NRF2缺陷小鼠以及NRF2阳性小鼠作为实验对象,将NRF2缺陷小鼠随机分为4组:两组组补充PBS(磷酸盐溶液),两组补充NMN(300mg/kg/天);将NRF2阳性小鼠作为对照,同样分为4组:两组组补充PBS,两组补充NMN 。12个月后,将两种小鼠中分别补充PBS和NMN的其中一组小鼠接受15Gy腹部电离辐射。照射7天后对小鼠进行组织取样进行检测。

NMN可以防止电离辐射引起的肠道损伤
NMN可以防止电离辐射引起的肠道损伤

  绒毛长度可以在一定程度上反应肠道的状况,研究者测试了肠绒毛长度以判断NRF2缺失小鼠肠道损伤情况,发现经过电离辐射后,没有补充NMN的NRF2缺陷小鼠的肠绒毛长度变短,而补充NMN后绒毛长度增长30%。这表明,在NRF2缺失的情况下,NMN可以防止电离辐射引起的肠道损伤。

  总之,此研究表明,NRF2缺失会降低SIRT表达,导致ROS水平升高。SIRT6和SIRT7的过表达或补充NMN都可以逆转这些变化,并可保护NRF2缺失细胞小鼠免受电离辐射引起的肠道损伤。“NMN将替代NRF2成为老年人群量身定做的放疗新方法” 研究人员说,“NMN可作为老年急性放射性肠损伤患者的候选有效方案。”